Heme, heme, je tady kyslík?

Hned v roce 1913 byl Wiliam Küster navržen na Nobelovu cenu, ta však byla udělena až v roce 1930 a to Hansi Fischerovi, který v roce 1926 hem syntetizoval a tím strukturu potvrdil. William Küster oceněn nebyl, jelikož se bohužel udělení ceny nedožil. Struktura hemu byla tedy již známá, ale stále zbývalo odhalit strukturu celého hemoglobinu. To se v rámci řešení struktur komplexních proteinů podařilo Maxu Perutzovi a Johnu Kendrewovi, kteří byli za svůj objev rovněž oceněni Nobelovou cenou, a to přesně před 60 lety, v roce 1962.

Oslavě těchto dvou výročí bylo věnováno nedávné číslo časopisu Biological Chemistry, do kterého přispěl i tým pod vedením doc. Markéty Martínkové z katedry biochemie Přírodovědecké fakulty UK.  Ve svém mini-review se vědci zaměřili na mechanismy proteinů, ve kterých hraje významnou úlohu právě hem. Jeho role je totiž mnohem rozmanitější, než „jen“ udržet lidi naživu pravidelnou dávkou kyslíku. Bakterie například hem využívají v kyslíkových senzorech, kterými se dokážou orientovat ve svém okolí. 

Proteiny, které váží hem mají mnoho různých funkcí ve všemožných organismech. Mezi ty základní patří transport a skladování kyslíku (prostřednictvím již zmíněného hemoglobinu), dále například transport elektronů nebo katalýza oxygenačních reakcí. Hem se také může vyskytovat v malém množství i mimo proteiny. „Volný“ hem je však pro buňky v zásadě nebezpečný, a proto je potřeba jeho množství velmi pečlivě kontrolovat a regulovat. Představuje tak důležitou signalizační molekulu, na kterou reagují hemové senzorové proteiny se schopností „volný“ hem vázat reverzibilně a v závislosti na této vazbě se změní vlastnosti daných senzorů. Takto mohou být regulovány například transkripce DNA a následná translace (děje nutné pro „uchopení“ naší genetické informace), aktivita některých iontových kanálů nebo enzymů.

Unikátních vlastností hemu šikovně využívají také senzory plynů, a to konkrétně vazbu různých dvouatomových plynů (kyslík, dusík či oxid uhelnatý) k centrálnímu atomu železa ve středu molekuly hemu. Takové senzory jsou proteiny, které v jedné své části mají hem a druhou část jejich struktury tvoří funkční jednotka. Vazba plynu na hem v jedné části proteinu mění strukturu této části a změna se přenáší celým proteinem až způsobí aktivaci nebo deaktivaci jeho funkční jednotky.

Vědce již delší dobu zajímají mimo jiné bakteriální senzory kyslíku. Díky rychlé reakci senzorů mohou bakterie vnímat i nepatrné změny v koncentracích kyslíku v jejich prostředí a dostávají tak šanci se změně rychle přizpůsobit a přežít i v méně vhodných podmínkách (například v prostředí bez kyslíku). Ačkoliv se senzorové proteiny v určitých ohledech mezi různými bakteriemi liší, existuje i několik vlastností, které mají společné. Právě proto je velmi důležité porozumět jejich fungování alespoň u několika zástupců z rodiny hemových senzorových proteinů.

Review je zaměřené hlavně na dva bakteriální senzory, jejichž molekulární mechanismy detekce kyslíku jsou charakterizovány, a to hlavně s důrazem na změnu struktury okolí hemu a následně celého proteinu po interakci s kyslíkem. Tedy na detailní popis mechanismu přenosu signálu po navázání kyslíku na atom železa hemu v jedné části senzoru do části druhé, která vykazuje enzymovou aktivitu.

Pokud by se podařilo určit, jak přesně senzory fungují, bylo by možné je ovlivňovat (například je vyřadit z činnosti) a tím bakterie dezorientovat, zabránit jim v adaptaci na prostředí a následně je snáze zničit. Kyslíkové senzory tak představují atraktivní terapeutický cíl pro vývoj nových antibiotik, vedle těch nyní běžných, které se potýkají s rostoucím problém bakteriální rezistence. Výhodou pro cílení na bakteriální senzory kyslíku je také fakt, že lidský organismus pro detekci koncentrace kyslíku používá principiálně úplně odlišný způsob.

Porozumění hemovým senzorovým proteinům se v posledních letech rapidně zlepšuje a výzkum tak odhalil několik klíčových poznatků společných pro mechanismus funkce senzorů plynů. Získaná data by tak mohla otevřít dveře novým aplikacím v oblasti medicíny a farmakologie, obzvlášť v době rostoucí bakteriální rezistence k antibiotikům, kdy jsou nové antibakteriální látky urgentně potřeba.